Les examens biologiques dans la polyarthrite rhumatoïde en 1997.
Par le DR DAPOGNY CLAUDE

L'interrogatoire et l'examen clinique sont trés importants en rhumatologie. Les examens complémentaires, biologie et radiologie permettent trés rarement un diagnostic non évoqué cliniquement. Le clinicien doit toujours avoir la préoccupation du pourquoi de l'examen complémentaire: aide pour le diagnostic, le pronostic ou la prise de décision thérapeutique?

Les examens de laboratoire sont innombrables et leurs performances inégales.

Les examens biologiques peuvent aider au diagnostic positif de la polyarthrite rhumatoïde ( PR) et éliminer les maladies qui y ressemblent , surtout au début des symptomes, contribuent à fixer le pronostic et ainsi permettront peut-être d'adapter l'agressivité thérapeutique à la gravité de la maladie prsumée. Ils servent à la surveillance de la maladie ou et au dépistage des complications iatrogènes dues aux traitements.

Le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde est surtout clinique, il est souvent difficile à affirmer la première année d'évolution - beaucoup de polyarthrites d'allure rhumatoïde évoluent favorablement en moins d'un an -.

La présence d'au moins 4 des 7 critères diagnostiques de l'ACR, dés le début, serait un excellent facteur prédictif de la persistance du rhumatisme à 1 an, comme la présence de FR IgM, d'érosions et de deux allèles à risque de la 3me région hypervariable du gène DRB1.

Il n'existe pas d'examen biologique pathognomonique. Certains examens nécessitent des laboratoires rompus aux techniques immunologiques.

La première étape passe par l'affirmation du caractère inflammatoire du rhumatisme
L'inflammation est reflétée par les perturbations sanguines (En pratique la simple détermination de la vitesse de sédimentation, examen reproductible ( cinétique lente) associée au dosage de la C réactive protéine ( cinétique rapide) sont suffisants, couplés une seule fois au départ),l'électrophorèse des protides.

L'augmentation de la VS ( seul est en général retenu le chiffre à la première heure) et de la CRP, sont proportionnelles à l'intensité du syndrome inflammatoire et souvent associée une augmentation du fibrinogène, des alpha2 globulines, une anémie inflammatoire, une augmentation du chiffre des plaquettes, parfois une hyperleucocytose.

Pour interpréter la VS, il faut tenir compte de l'âge, du sexe, et savoir qu'elle n'est pas toujours corrélée au syndrome inflammatoire ; en revanche elle ne semble pas être influencée significativement par l'heure du prélévement ou la prise d'aliments.
Une VS normale n'élimine pas un syndrome inflammatoire: dans les cas litigieux, il faut donc doser les protéines de l'inflammation, en particulier le dosage de la CRP qui est un examen trés sensible et dont les variations sont indépendantes de la VS et trés synchrones du syndrome inflammatoire.

L'électrophorèse des protides peut objectiver une augmentation des alpha 2 et gammaglobulines, en fait l'intérêt est surtout de dépister une gammapathie monoclonale,une hypergammaglobulinémie importante de type monoclonal oriente vers un syndrome sec.

les anomalies du liquide synovial prélevé par ponction articulaire.
La ponction est trés facile au genou, un peu moins àl'épaule, la cheville ou le coude, impose une échographie préalable pour la hanche.

La formule cytologique, la recherche de microcristaux et l'examen bactériologique permettent le diagnostic de liquide inflammatoire, mécanique et d'éliminer une infection articulaire rare certes mais qui reste la hantise du clinicien, de faire le diagnostic d'arthrite microcristalline.

De nombreux tests ne constituent que l'un des critères diagnostiques et leur recherche isolée ne permet pas d'affirmer le diagnostic.

les Fr sont des globulines à fonction anticorps le plus souvent de type Ig M dirigé toujours contre des Ig de type IgG, recherchés par agglutination des globules rouges de mouton (WR) ou de particules de latex liées à des IgG humaines (réaction au latex).Une recherche n'est pas indiquée comme test de dépistage, car il existe de nombreux faux positifs et il n'y a pas de traitement préventif chez les sujets asymptomatiques ayant des FR. Pour certains auteurs un test négatif serait plus utile qu'un test positif: le test négatif prédisant une maladie non rhumatologique avec une exactitude d'au moins 85%.

  • Le WAALER-ROSE: seuil de positivité au 1/64 eme (test plus spécifique que le Latex)
  • Le LATEX: seuil de positivité au 1/80éme (test plus sensible que le WR)
De plus en plus la recherche se fait par technique ELISA, et cela permet de détecter tous les isotypes de FR. La séropositivité n'est pas indispensable au diagnostic - cela ne constitue qu'un des critères du diagnostic - et ne se fait pas en général avant 6 ( 30% des cas) à 12 mois (70 à 80% des cas). Il faut donc si le contexte clinique est évocateur et la sérologie négative au départ, redemander cet examen quelques mois plus tard. La spécificité est limitée: ils existent chez 2 à 10% de sujets sains, leur fréquence augmentent avec l'âge, et ils sont présents dans de nombreuses autres maladies.

Pour toutes ses raisons, d'autres dosages biologiques ont été proposés:

  • - les anticorps antipérinucléaires(APN). Ce sont des anticorps en général dirigés contre les granules sphériques de kératohyaline existant dans le cytoplasme des cellules muqueuses buccales de l'homme.
    - sensibilité: 48% 86% selon les études
    - spécificité 72% à 99%. Ils sont donc trés spécifiques de la PR, en général associés à la présence des FR IgM - la fréquence dans les PR sérogatives est de 4 à 18%.
    C'est un marqueur plus sensible et plus spécifique que les FR IgM, ils peuvent exister seuls et constituent donc une aide précieuse pour le diagnostic de polyarthrite débutante.
  • - les anticorps antikératines(AKA).Ils sont détectés en immunofluorescence.Comme les APN ils reconnaissent des protéines proches de la filaggrine et profilaggrine humaine ( protéine d'association des kératines) et semblent globalement constituer des anticorps identiques.
    - sensibilité: 30 à 50%
    - spécificité: 95 à 100%. Ils apparaissent trés tôt dans la PR, et un tiers des PR séronégatives sont positives pour les AKA avec des APN négatifs.

Ces anticorps sont utiles pour le diagnostic, car trés spécifiques mais la sensibilité est faible, leur positivité est précoce, ils peuvent même précéder la maladie, ils n'ont aucun intérêt pour le suivi ( il n'y a pas de corrélation avec l'activité de la maladie), ils seraient associés à des formes plus sévères de PR.

Dans les polyarthrites récentes, pour étayer le diagnostic de PR l'association des tests suivants auraient la meilleure valeur diagnostique :FR, APN, et HLA DR. Si 2 de ces 3 tests sont positifs, la valeur prédictive positive est de l'ordre de 70% et la valeur prédictive négative est de 80%.

Les examens biologiques aidant au diagnostic différentiel .

Les facteurs anti-nucléaires, si possible en immunofluorescence indirecte sur cellule Hep 2, titrage et aspect, avec typage en cas de positivité.
HLA B 27: argument lorsqu'il est positif dans un rhumatisme inflammatoire pour le classer dans le groupe des spondylarthropathies.
Surtout en fonction du contexte:
  • - Sérologie de Lyme et de Parvovirus
  • - antistreptodornases
  • - transaminases
  • - uricémie, calcémie
  • - ferritinémie, taux de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

Les tests évaluant l'activité de la maladie :

La VS serait un bon marqueur de l'activité de la maladie, et donc un bon test pour évaluer l'efficacit' d'un traitement de fond, tout en sachant la faible sensibilité au changement et les nombreuses pathologies intercurrentes qui peuvent l'influencer.

Les FR n'ont pas d'intérêt pour l'évaluation de l'activité de la maladie, car ils sont trés peu sensibles aux changements.

Les test évaluant le pronostic de la PR.

Il est important de dégager les critères prédictifs d'une évolution sévère pour adapter au mieux la thérapeutique.

Pronostic et variables biologiques

  • - la VS et la CRP initialement élevées puis durant la première année de suivi, constituent un index précoce de sévérité de la PR
  • - lorsque la PR est séropositive, elle est en général plus sévère
  • - les PR avec FR IgA seraient peut-être plus graves
  • - l'existence d'anticorps antinucléaires est souvent associée aux manifestations extra-articulaires de la PR.

Pronostic et terrain génétique.
- le fait d'avoir un autre parent atteint de PR n'implique pas une évolution plus sévère
- le facteur génétique le plus certainement associé au pronostic, reste le génotype HLA DRB: la PR semble d'autant plus sévère que les malades expriment un alléle à risque sur les 2 haplotypes.Le génotype HLA-DR beta 1 0401/0401 correspondrait à la gravité maximale de la PR. ( ce test est maintenant pris en charge par la nomenclature). Une vaste étude menée par le Généthon est actuellement en cours. D'autre gènes interviennent vraisemblablement, notamment de classe II comme les gènes HLA DQ, mais aussi toute une série d'autres systèmes géniques comme ceux codant pour les chaines alpha et beta du récepteur T et l'analyse du polymorphisme du gène TNF alpha.Les gênes du système HLA ne contribuent que pour 30% au risque génétique global.

En plus de ses indices biologiques de gravité, il ne faut pas oublier les indices cliniques: nombre d'articulations douloureuses à la pression, nombre dÕarticulations gonflées, présence de nodules ou de manifestation extra-articulaires, les index de qualité de vie, les radiographies des pieds et des mains de face.

Ces facteurs prédictifs sont encore insuffisants, à titre individuel.

La surveillance de la maladie.

Les complications extra-rhumatologiques de la PR.
La recherche de la diffusion de la maladie aux autres organes que celui concerné par le signe d'appel nécessite un certain nombre d'examens - exploration rénale : créatininémie, protéinurie
  • - exploration hépatique: transaminases, phosphatases alcalines
  • - exploration musculaire: taux de phosphocréatine-kinases( CPK), aldolases, LDH, créatinurie.
  • - examen chimique et cytologique d'un épanchement éventuel et parfois du liquide céphalorachidien.

    Les complications iatrogènes des traitements prescrits.
    L'efficacité et la tolérance des traitements sont imprévisibles chez un sujet donné.Une surveillance biologique régulière est pratiquement toujours indispensable sous traitement de fond, variable selon le médicament employé , elle est également nécéssaire sous traitement symptomatique.

    Quelques définitions :
    • La sensibilité d'un examen biologique pour une maladie donnée est le pourcentage de sujets atteints de cette maladie chez lesquels le test est positif ( il est utilisé pour le dépistage de la maladie)
    • La spécificité est le pourcentage de sujet non atteints de la maladie chez lesquels le test est négatif ( il est utilisé pour le diagnostic)
      La plupart du temps sensibilité et spécificité d'un test varient en sens inverse.
    • Le système HLA est constitué par un ensemble de génes situés sur le bras court du chromosome 6 : Il existe les gênes HLA de classe 1 répartis en plusieurs locus , principalement HLA-A,B et C et les génes de classe 2 répartis selon les locus HLA-DRA et DRB( 4 génes B différents), HLA-DQA et DQB, et HLA-DPA et DPB.Un alléle HLA est dénommé par le nom du locus( DR), le nom du gêne (B1) et un nombre à quatre chiffres pour l'alléle.Léensemble des gênes portés par un chromosome parental forme un haplotype.
    • Les facteurs rhumatoïdes font partie du répertoire immunologique du sujet sain( ils sont produits au décours de n'importe quelle maladie infectieuse). Seule la régulation de l'expression des génes codant pour les FR est anormale au cours de la PR
    • ACR : le collège américain de rhumatologie.